AlphaFold2同源建模

2020年12月，谷歌人工智能 AlphaFold2在第十四届国际蛋白质结构预测竞赛CASP14比赛中，以摧枯拉朽之势击败了所有对手，成功根据氨基酸序列预测了生命基本分子——蛋白质的三维结构。

请记住AlphaFold这个名字，它是我们今天的主角。对于非专业的人来说，您可能觉得这个名字有点陌生，但您一定听过AlphaGo，这个打败了世界围棋冠军柯洁，被围棋界公认为棋力超过人类水准的超级算法。而AlphaFold和AlphaGo则是一母所出的孪生兄弟，都是由谷歌DeepMind公司开发的顶级人工智能。AlphaGo在围棋界已经一骑绝尘，而前者，更是转向了生命科学中最棘手的问题之一----蛋白质折叠问题！

现在我们回到最初，了解一下蛋白质的三维结构是什么，CASP比赛又是什么。

蛋白质的三维结构

蛋白质是一切生命的物质基础，是机体细胞、组织和器官的重要组成成分。而一切生命的表现形式，本质上都是蛋白质功能的体现，可以说没有蛋白质就没有生命。

蛋白质是由氨基酸序列组成，但真正决定蛋白质作用的是它的折叠方式，即氨基酸序列的三维结构。人体中存在众多类型的蛋白质，如血液中的白蛋白、球蛋白、血红蛋白，肌肉中的肌蛋白，骨骼、皮肤、筋腱中的胶原蛋白，各种细胞中的酶蛋白等，每种蛋白质都有自己独特的蛋白质三维结构。换句话说，蛋白质的三维结构信息蕴含着生命信息的密码，决定了蛋白质的工作方式和功能。

很多人体疫病，都是由蛋白质的错误折叠引发的，比如帕金森症、阿尔斯海默症、亨廷顿症等。药物原理类似于一把钥匙，锁就是疫病靶点，通常可以把它认为是一种蛋白质。“钥匙小分子”加入锁孔就是和蛋白质发生结合，抑制蛋白质正常作用，或者激活蛋白质的某些作用。只有绘制出人体内某些蛋白质的“三维地图”，才能找到药物靶点，完成“精准制导”。因此，了解和预测蛋白质的三维结构，对于癌症的预测、药物靶点的选择、新药物的研发、免疫疾病的精准治疗具有重要的价值。

CASP的设立

那如何得到蛋白质的三维结构呢？目前世界上蛋白质结构发现的主要方法包括X-ray晶体衍射法、核磁共振法，以及2013年后成为热门的冷冻电镜三维重构法等。但是这些设备采购成本高昂，比如一台冷冻电镜的售价大概是数千万人民币（600万美元左右），外加上一些其他配置，维护成本高昂，实在难以广泛推广。且图像重构需要耗费大量的计算力，往往需要很长时间才能解出一个新的蛋白质3D结构。

那有没有简单的获取蛋白质三维结构的方式呢？理论上讲，计算机是能够推算出来的。由于氨基酸折叠成蛋白质的力学原理很明确，包括氢键、范德华力、疏水作用等相互作用，上千个氨基酸折叠后形成的三维结构，达到了力学最稳态。1972年，生物化学家Christian Anfinsen在发表诺贝尔获奖感言时，提出一个著名的假设：理论上，蛋白质的氨基酸序列应该完全决定其三维结构。不过实际上，蛋白质折叠问题的难度非常大。在形成三维结构之前，蛋白质的理论折叠方式是一个天文数字。分子生物学家Cyrus Levinthal 估计，一种蛋白质大约存在 10^300 种可能构象。这个数字是什么概念呢，就是说即使把世界上所有的计算机算力加在一起，枚举一种蛋白质可能存在的构象，从宇宙诞生计算到宇宙毁灭也算不完。所以如果仅依靠超级计算机的蛮力计算，是无法根据氨基酸序列预测出蛋白质结构的。科学界为了解决这一问题做出了很多探索，很多蛋白质结构预测算法应运而生，开头我们提到的CASP蛋白质结构预测比赛即为了检验预测蛋白质结构的技术水平而设立。

AlphaFold2的简介

2021年7月15日，关于AlphaFold2的论文在“Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold”在Nature上发表[1]，公布了AlphaFold2的原理，并在Github上将AlphaFold2的代码开源[2]。

AlphaFold2使用多序列比对，将蛋白质结构整合到算法。2018年的AlphaFold使用的神经网络是类似ResNet的残差卷积网络，到了AlphaFold2则借鉴了AI研究中最近新兴起的Transformer构架。Transformer使用注意力机制兴起于NLP领域，用于处理一连串的文本序列。而氨基酸序列正是和文本类似的数据结构，AlphaFold2利用多序列比对，把蛋白质的结构和生物信息整合到了深度学习算法中。

AlphaFold2的应用方向：

通过同源建模预测蛋白质的三维结构，可预测蛋白质之间的功能是否发生变化；计算药物虚拟筛选即蛋白质与小分子对接；预测蛋白与蛋白的互作结合位点，为突变位点的设计提供重要的参考。对于癌症的预测、药物靶点的选择、新药物的研究具有重大贡献。

案例展示：

蛋白A和蛋白C互作的结合位点  

蛋白B和蛋白C互作的结合位点

参考文献：

[1] Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021 Aug; 596(7873):583-589. doi: 10.1038/s41586-021-03819-2. Epub 2021 Jul 15. PMID: 34265844; PMCID: PMC8371605.

[2] GitHub - deepmind/alphafold: Open source code for AlphaFold.